Proenkephalin (PENK) as a new promising biomarker of acute kidney injury and risk of cardiovascular complications
Proenkephalin (PENK) as a new promising biomarker of acute kidney injury and risk of cardiovascular complications
Abstract
The article is dedicated to the potential introduction of proenkephalin (PENK), one of the surrogates of the enkephaline system, as a marker of kidney damage, more accurately determining the development of heart failure. Proenkephalin is a peptide formed by cleavage of preproenkephalin A, the major precursor of the enkephaline system. Enkephalins are endogenous opioids preferentially acting on delta-opioid receptors, which are significantly presented in the kidney. Their relationship to the filtering function of the latter is not entirely understood, but a possible regulatory role through induction of diuresis and natriuresis via receptor agonism or inhibition of antidiuretic hormone has been suggested. Proenkephalin, which has a long half-life and is filtered exclusively in the kidneys, may be a selective marker of damage to the latter, since its plasma content is not affected by sex, age, or external factors. The paper summarises the main chemical and physiological characteristics of this peptide, highlights the main points of its application, mechanisms of its content regulation, and its application in clinical medicine as a biological marker of renal dysfunction and heart failure development.
1. Введение
Острое повреждение почек (ОПП) — это жизнеугрожающее состояние, которое может быть выявлено с помощью маркеров функции почек (сывороточного креатинина и диуреза), продолжительностью до 7 дней, оно относится к группе острых заболеваний почек
. Оценка повреждения непосредственно почек, невозможна с помощью существующих технологий, поэтому с данной целью используется исключительно биопсия; следовательно, многочисленные биомаркеры мочи выступают лишь в роли индикаторов повреждения клубочкового или канальцевого аппарата.К факторам риска развития ОПП следует отнести следующие: экологические, в частности, неадекватные системы водоснабжения и канализации, социально-экономические и / или культурные факторы — недостаточный контроль инфекционных заболеваний, низкий уровень развития системы здравоохранения, а также факторы, связанные с процессом оказания медицинской помощи, острым воздействием и самими пациентами, которые могут быть модифицируемыми, например, анемия, гипоксия, уменьшение объёма жидкости, гипотензия, и использование нефротоксичных препаратов, и немодифицируемыми, такими как хронические заболевания сердца, почек, печени, диабет или патология желудочно-кишечного тракта, сепсис и тяжелые инфекции. К более редким причинам относится генетическая предрасположенность к миоглобинурии, гемоглобинурии и мочекаменной болезни
. Необходимо отметить, что важными факторами риска ОПП остаются пожилой возраст, острые инфекции, тяжелые травмы, малярия, сепсис, гиповолемия, ранее имевшаяся хроническая болезнь почек, острая полиорганная недостаточность, задержка функции трансплантата после трансплантации почки, обширные операции (в том числе кардиохирургические), применение нефротоксических препаратов в условиях пребывания в отделении интенсивной терапии, оппортунистические инфекции, аутоиммунные патологии, химиотерапия лейкемии или рака, эмболия кристаллов холестерина и обструкция мочевыводящих путей. Во всех странах мира COVID-19 также считается фактором риска ОПП .Инфекция SARS-CoV-2 способна вызывать полиорганную дисфункцию в результате различных патологических процессов. Патофизиологические механизмы развития ОПП при COVID-19 остаются не до конца изученными. Повреждение почек может возникать в результате вовлечения вируса SARS-CoV-2 в ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при развитии цитокинового шторма, прямого цитотоксического действия вируса, ишемии, цепной легочно-почечной патогенетической реакции, гиперкоагуляции, рабдомиолиза
.Клеточным рецептором для SARS-CoV-2 является ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ-2)
. Однако, помимо АПФ-2, рецептором для вируса является апикальный белок проксимального канальца нефрона — Kidney injury molecule (KIM-1) . KIM-1, мембранный гликопротеин, экспрессируется многими клетками, в том числе, клетками канальцевого эпителия почек, в ответ на повреждающий фактор, например гипоксию, откуда может попадать в кровь, отщепляясь от внеклеточного домена металлопротеиназами. Рецептор KIM-1 также способен связывать частицы вируса, «блокируя» проникновение SARS-CoV-2 в клетку и препятствуя его дальнейшему распространению.Примерно у половины пациентов с ОПП 1 стадии при биопсии почки выявляются высокие показатели биомаркеров и гистологические аномалии, в то же время у большинства пациентов с ОПП 3 стадии — и то, и другое
. К основным функциональным биомаркерам относятся уровень креатинина в сыворотке крови и диурез, однако они имеют некоторые ограничения. Использование диуретиков и гиповолемия ограничивают специфичность фактора диуреза. Однако уровень креатинина в сыворотке крови повышается только при условии потери не менее половины функционирующих нефронов, в ранее здоровых почках он имеет низкую чувствительность. У пациентов с исходно низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) незначительные изменения функции почек уже могут достигать порога повышения сывороточного креатинина на 0,3 мг/дл, то есть ОПП. Кроме того, на уровень сывороточного креатинина оказывают влияние состояние обмена, мышечная масса, метаболизм, питание и приём таких лекарств как цефалоспорины, фибраты и триметоприм . Креатинин имеет длительный период полураспада и активно секретируется в почечных канальцах, это обусловливает тот факт, что его концентрация увеличивается намного позднее, чем снижается СКФ. Таким образом, обнаружение снижения функций почек имеет значительные задержки. Определение количества мочи в подгузниках недостоверно отражает функцию почек, а использование мочевых катетеров для мониторинга приводит к развитию инфекционных осложнений. В случае олигурии объём мочи не всегда указывает на нарушение функции почек, так как в большинстве случаев олигурия отсутствует (от 25% до 80%) . Рассмотренные ограничения оценки нормальной работы почек подчеркивают необходимость поиска новых более чувствительных биомаркеров.2. Почки, опиоидные рецепторы и энкефалины
Энкефалины представляют собой эндогенные опиоиды, действующие преимущественно на дельта опиоидные рецепторы. Необходимо отметить, что наибольшая плотность последних обнаруживается именно в почках. Точная функция энкефалинов в органах выделительной системы до конца не изучена, но предполагается, что они играют роль в регуляции функций и индукции диуреза через рецепторный агонизм или ингибирование антидиуретического гормона. Молекула-предшественник всех энкефалинов, препроэнкефалин А, при ресщеплении дает PENK и несколько биологически активных представителей рассматриваемого семейства, в частности, мет-энкефалин и лей-энкефалин. PENK имеет длительный период полураспада и на его количество в периферической крови не влияют внешние факторы, кроме того, рассматриваемый суррогат энкефалинов фильтруется исключительно в клубочках и не связывается с белками плазмы, все перечисленные факты позволяют рассматривать PENK как потенциальный маркер нарушений функций почек
.По сравнению с классическими методами измерения СКФ, основанными на определении концентрации креатинина, концентрация PENK в крови является более селективным маркером, отражающим состояние почек. При обследовании пациентов, находящихся в состоянии септического шока, было выявлено, что концентрация PENK тесно коррелирует со СКФ, измеренной с использованием золотого стандарта плазменного клиренса иогексола (mGFR) (R2 = 0,90, p <0,0001)
. Также отмечалась значительная вариабельность в оценке СКФ на основе креатинина, при этом расчетный показатель превышал истинную скорость на 31 ± 35% (95% пределы согласия: от -37 до 100%) и СКФЕСС на 37 ± 49% (95% пределы согласия: от -59 до 133%). В исследовании с участием потенциальных доноров и реципиентов почек, доноров после операции, пациентов с хронической болезнью почек и доноров других органов (n = 1,191) PENK коррелировал с СКФ, измеренной с использованием клиренса иоталамата (β = -0,77, p <0,0001) . Таким образом, тесная корреляция концентрации PENK в плазме крови с mGFR отражает тот факт, что PENK следует рассматривать как более специфичный и перспективный маркер по сравнению с имеющимися в настоящее время. Также следует отметить, что повышение концентрации исследуемого фактора в плазме предшествует повышению концентрации креатинина, данный феномен позволяет отметить пользу PENK для определения состояния функции почек у пациентов, находящихся в критических состояниях, у которых функция почек быстро меняется. Однако следует отметить, что некоторые патологические ситуации могут активировать сигнальную функцию энкефалинов, опосредованную их повышенной выработкой.Необходимо отметить, что механизм тесной корреляции развития ОПП и концентрацией PENK, вероятно, связан со значительным количеством опиоидных рецепторов в почках и сигнальной функцией энкефалинов на развитие ОПП.
3. Проэнкефалины в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений
Влияние опиоидов на работу сердечной мышцы недостаточно изучено, в литературе в экспериментальных моделях отмечен кратковременный преходящий кардиодепрессивный эффект. При гипертрофии миокарда активируется сердечная опиоидная система, что носит компенсаторный и адаптивный характер, поскольку при перегрузке давлением и стимуляции адренергического сигнального пути наблюдается увеличение выработки опиоидов. При исследовании пациентов с сердечной недостаточностью (СН) был выявлен повышенный уровень PENK, который коррелировал с тяжестью СН и неблагоприятными клиническими результатами
. У пациентов с острой СН уровень PENK был выше, чем у больных хронической СН. Однако это не принесло дополнительной прогностической информации, что свидетельствует об отсутствии чувствительности данного маркера к изменениям у отдельных пациентов и их реакции на терапию. В некоторых экспериментальных исследованиях был выявлен отрицательный эффект агонистов опиоидных рецепторов, опосредованный ухудшением постишемической систолической и диастолической дисфункции .В экспериментальных моделях гипертонии действие опиоидных агонистов приводило к снижению артериального давления (АД) и уменьшению частоты сердечных сокращений, а затем — к повышению АД и гипертрофии миокарда
. Таким образом, использование повышения уровня энкефалинов как маркера сердечной недостаточности не является достаточным для выявления причинно-следственных связей и оправдания его характеристики как информативного биологического маркера .Прогностические возможности использования PENK в кардиологии были подчеркнуты его связью с клиническими исходами пациентов с сердечной патологией: смертность и органная недостаточность. Исследования показывают, что более высокие уровни PENK в значительной степени связаны с развитием инфаркта миокарда и летального исхода, при этом определен уровень биомаркера, который потенциально может использоваться для эффективного выявления пациентов с низким и высоким риском.
В ходе исследования было обнаружено, что увеличение уровня PENK было в значительной степени связано с такими факторами, как расчетная скорость клубочковой фильтрации, индекс подвижности стенки левого желудочка и индивидуальными показателями: пол и возраст
. Многомерные регрессионные модели Кокса показали, что уровни PENK являются независимыми предикторами основных осложнений: летального исхода, острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. В частности, при каждом увеличении дозы PENK на единицу коэффициент риска смерти и/или острого инфаркта миокарда составлял 1,76 (95% доверительный интервал: от 1,34 до 2,30), что показывает диагностический потенциал этого маркера при стратификации риска .В зарубежных исследованиях были определены конкретные пороговые значения PENK, которые эффективно определяют категории риска сердечно-сосудистых осложнений для пациентов. Уровни ниже 48,3 пмоль/л были у пациентов с низким риском, в то время как уровни, превышающие 91 пмоль/л, указывали на пациентов с высоким риском
. Эта способность к стратификации может улучшить процесс принятия клинических решений и стратегии ведения пациентов, подвергающихся кардиологическому лечению.Интеграция PENK с устоявшимися моделями риска, такими как EuroSCORE II, продемонстрировала многообещающую эффективность в улучшении прогнозирования клинических исходов у кардиологических пациентов. Например, добавление панелей биомаркеров, включая PENK, может улучшить выявление пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которым может помочь таргетная терапия. Напротив, попытки дополнить существующие модели риска с помощью натрийуретических пептидов также дали различные результаты, подчеркивая необходимость разработки комплексных и хорошо обоснованных стратегий определения биомаркеров, которые могли бы объяснить многогранную природу сердечной патологии
.4. Заключение
Исследования включения PENK в устоявшиеся клинические модели диагностического подхода продемонстрировали многообещающую способность к повышению точности прогнозирования риска клинических осложнений. Например, добавление PENK к шкале GRACE значительно улучшило классификацию пациентов, что привело к общему улучшению без учета категории на 21,9 (95% доверительный интервал: от 4,5 до 39,4; p < 0,014)
.Исследование количественного показателя PENK у лиц, имеющих ранние признаки почечной дисфункции, может позволить своевременно корректировать лечебно-диагностический мероприятия в группах риска, включая тех, кто проходит лечение кардиологического профиля. Современные данные свидетельствуют о том, что пациенты с повышенным уровнем PENK имеют повышенный риск развития тяжелых осложнений, что подчеркивает его эффективность для ранней стратификации риска
. Это говорит о том, что PENK может дополнить традиционные системы оценки рисков, что приведет к улучшению результатов лечения пациентов за счет комплексного терапевтического подхода.Несмотря на эти обнадеживающие результаты, внедрение PENK в клиническую практику сопряжено с определенными трудностями. Небольшие размеры выборок в некоторых исследованиях и вариабельность чувствительности биомаркеров затрудняют разработку универсально применимых клинических рекомендаций
. Будущие исследовательские работы должны быть сосредоточены на более крупных многоцентровых исследованиях, подтверждающих данные результаты и определяющих оптимальное использование PENK в сочетании с другими биомаркерами и клиническими параметрами для лечения и диагностики ОПП и СН.