Статья посвящена потенциальной возможности внедрения проэнкефалина (PENK) — одного из суррогатов системы энкефалина, в качестве маркера повреждения почек, более точно определяющего развитие сердечной недостаточности. Проэнкефалин представляет собой пептид, образующийся в результате расщепления препроэнкефалина А — основного предшественника системы энкефалинов. Энкефалины являются эндогенными опиоидами, преимущественно воздействующими на дельта-опиоидные рецепторы, которые значительно представлены в почках. Их связь с фильтрующей функцией последних до конца не изучена, однако предполагается возможная регуляторная роль посредством индуцирования диуреза и натрийуреза через агонизм рецепторов или ингибирования антидиуретического гормона. Проэнкефалин, имеющий длительный период полувыведения и фильтрующийся исключительно в почках, может стать селективным маркером повреждения последних, поскольку на его содержание в плазме крови не влияет ни пол, ни возраст, ни внешние факторы. В статье суммированы основные химические и физиологические характеристики данного пептида, освещены основные точки его приложения, механизмы регуляции содержания и его применение в клинической медицине в качестве биологического маркера нарушения функции почек и развития сердечной недостаточности.
1. Введение
Острое повреждение почек (ОПП) — это жизнеугрожающее состояние, которое может быть выявлено с помощью маркеров функции почек (сывороточного креатинина и диуреза), продолжительностью до 7 дней, оно относится к группе острых заболеваний почек
[1]
К факторам риска развития ОПП следует отнести следующие: экологические, в частности, неадекватные системы водоснабжения и канализации, социально-экономические и / или культурные факторы — недостаточный контроль инфекционных заболеваний, низкий уровень развития системы здравоохранения, а также факторы, связанные с процессом оказания медицинской помощи, острым воздействием и самими пациентами, которые могут быть модифицируемыми, например, анемия, гипоксия, уменьшение объёма жидкости, гипотензия, и использование нефротоксичных препаратов, и немодифицируемыми, такими как хронические заболевания сердца, почек, печени, диабет или патология желудочно-кишечного тракта, сепсис и тяжелые инфекции. К более редким причинам относится генетическая предрасположенность к миоглобинурии, гемоглобинурии и мочекаменной болезни
[2][3]
Инфекция SARS-CoV-2 способна вызывать полиорганную дисфункцию в результате различных патологических процессов. Патофизиологические механизмы развития ОПП при COVID-19 остаются не до конца изученными. Повреждение почек может возникать в результате вовлечения вируса SARS-CoV-2 в ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), при развитии цитокинового шторма, прямого цитотоксического действия вируса, ишемии, цепной легочно-почечной патогенетической реакции, гиперкоагуляции, рабдомиолиза
[4]
Клеточным рецептором для SARS-CoV-2 является ангиотензин-превращающий фермент 2 (АПФ-2)
[5]апикальный белок проксимального канальца нефрона — [6]
Примерно у половины пациентов с ОПП 1 стадии при биопсии почки выявляются высокие показатели биомаркеров и гистологические аномалии, в то же время у большинства пациентов с ОПП 3 стадии — и то, и другое
[7][8][9]
2. Почки, опиоидные рецепторы и энкефалины
Энкефалины представляют собой эндогенные опиоиды, действующие преимущественно на дельта опиоидные рецепторы. Необходимо отметить, что наибольшая плотность последних обнаруживается именно в почках. Точная функция энкефалинов в органах выделительной системы до конца не изучена, но предполагается, что они играют роль в регуляции функций и индукции диуреза через рецепторный агонизм или ингибирование антидиуретического гормона. Молекула-предшественник всех энкефалинов, препроэнкефалин А, при ресщеплении дает PENK и несколько биологически активных представителей рассматриваемого семейства, в частности, мет-энкефалин и лей-энкефалин. PENK имеет длительный период полураспада и на его количество в периферической крови не влияют внешние факторы, кроме того, рассматриваемый суррогат энкефалинов фильтруется исключительно в клубочках и не связывается с белками плазмы, все перечисленные факты позволяют рассматривать PENK как потенциальный маркер нарушений функций почек
[10]
По сравнению с классическими методами измерения СКФ, основанными на определении концентрации креатинина, концентрация PENK в крови является более селективным маркером, отражающим состояние почек. При обследовании пациентов, находящихся в состоянии септического шока, было выявлено, что концентрация PENK тесно коррелирует со СКФ, измеренной с использованием золотого стандарта плазменного клиренса иогексола (mGFR) (R2 = 0,90, p <0,0001)
[11][12]
Необходимо отметить, что механизм тесной корреляции развития ОПП и концентрацией PENK, вероятно, связан со значительным количеством опиоидных рецепторов в почках и сигнальной функцией энкефалинов на развитие ОПП.
3. Проэнкефалины в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений
Влияние опиоидов на работу сердечной мышцы недостаточно изучено, в литературе в экспериментальных моделях отмечен кратковременный преходящий кардиодепрессивный эффект. При гипертрофии миокарда активируется сердечная опиоидная система, что носит компенсаторный и адаптивный характер, поскольку при перегрузке давлением и стимуляции адренергического сигнального пути наблюдается увеличение выработки опиоидов. При исследовании пациентов с сердечной недостаточностью (СН) был выявлен повышенный уровень PENK, который коррелировал с тяжестью СН и неблагоприятными клиническими результатами
[13][14]
В экспериментальных моделях гипертонии действие опиоидных агонистов приводило к снижению артериального давления (АД) и уменьшению частоты сердечных сокращений, а затем — к повышению АД и гипертрофии миокарда
[15][16]
Прогностические возможности использования PENK в кардиологии были подчеркнуты его связью с клиническими исходами пациентов с сердечной патологией: смертность и органная недостаточность. Исследования показывают, что более высокие уровни PENK в значительной степени связаны с развитием инфаркта миокарда и летального исхода, при этом определен уровень биомаркера, который потенциально может использоваться для эффективного выявления пациентов с низким и высоким риском.
В ходе исследования было обнаружено, что увеличение уровня PENK было в значительной степени связано с такими факторами, как расчетная скорость клубочковой фильтрации, индекс подвижности стенки левого желудочка и индивидуальными показателями: пол и возраст
[17]доверительный интервал[18]
В зарубежных исследованиях были определены конкретные пороговые значения PENK, которые эффективно определяют категории риска сердечно-сосудистых осложнений для пациентов. Уровни ниже 48,3 пмоль/л были у пациентов с низким риском, в то время как уровни, превышающие 91 пмоль/л, указывали на пациентов с высоким риском
[19]
Интеграция PENK с устоявшимися моделями риска, такими как EuroSCORE II, продемонстрировала многообещающую эффективность в улучшении прогнозирования клинических исходов у кардиологических пациентов. Например, добавление панелей биомаркеров, включая PENK, может улучшить выявление пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которым может помочь таргетная терапия. Напротив, попытки дополнить существующие модели риска с помощью натрийуретических пептидов также дали различные результаты, подчеркивая необходимость разработки комплексных и хорошо обоснованных стратегий определения биомаркеров, которые могли бы объяснить многогранную природу сердечной патологии
[20]
4. Заключение
Исследования включения PENK в устоявшиеся клинические модели диагностического подхода продемонстрировали многообещающую способность к повышению точности прогнозирования риска клинических осложнений. Например, добавление PENK к шкале GRACE значительно улучшило классификацию пациентов, что привело к общему улучшению без учета категории на 21,9 (95%
доверительный интервал[21]
Исследование количественного показателя PENK у лиц, имеющих ранние признаки почечной дисфункции, может позволить своевременно корректировать лечебно-диагностический мероприятия в группах риска, включая тех, кто проходит лечение кардиологического профиля. Современные данные свидетельствуют о том, что пациенты с повышенным уровнем PENK имеют повышенный риск развития тяжелых осложнений, что подчеркивает его эффективность для ранней стратификации риска
[22]
Несмотря на эти обнадеживающие результаты, внедрение PENK в клиническую практику сопряжено с определенными трудностями. Небольшие размеры выборок в некоторых исследованиях и вариабельность чувствительности биомаркеров затрудняют разработку универсально применимых клинических рекомендаций
[23]
The additional file for this article can be found as follows:
Further description of analytic pipeline and patient demographic information. DOI: