1. Введение

Несмотря на многочисленные методы исследования в онкологии, развитии молекулярно-генетических технологий, позволяющих выявить нарушения в геноме патологически измененных клеток, на современном этапе в решении проблем малигнизации в структуре нервной системы по-прежнему доминируют всего три вида лечения: лучевая терапия (ЛТ), химиотерапия (ХТ) и хирургические методы [2], [21], [24], [31]. При этом медиана выживаемости пациентов с опухолями мозга варьирует по данным разных авторов от нескольких месяцев до 5 лет. Причины этого кроются в отсутствии общей концепции рака, понимания причини патогенеза малигнизации и источников опухолевых клеток. На этапе разработок находятся клеточные технологии и таргетная доставка лекарственных препаратов в опухоли. Классификация опухолей центральной нервной системы, принятая комиссией ВОЗ по опухолям мозга (Женева, 1976) учитывает 120 различных морфологических форм и не рекомендует для них классификацию TNM – раков висцеральных систем. Эту классификацию можно расширить, так как NGS, используемый в лабораторной онкологической практике, Oncomine Focus Assay, анализ, основанный на технологии секвенирования Ion Torrent позволяет детектировать до 1000 различных мутаций в 52 ключевых генах, связанных с развитием злокачественных опухолей, и ассоциированных с толерантностью к лучевой и химиотерапии [11], [16], [25]. При этом наименее изучен патогенез псаммоматозной менингиомы — менгиготелиоматозной или фиброзной с большим количеством псаммомных телец (сorpora arenacea) [26].

Многие авторы считают, что эпифизарные песчинки и мозговой песок, формирующийся при малигнизации ткани головного мозга, являются идентичными структурами, имеющими в основе общие источники развития, одинаковый морфогенез и биохимический состав [6], [9]. Однако псаммозные тельца опухолей мозга и эпифизарный песок (сorpora arenacea) и (corpora arenacea, acervulus) имеют значительные гистогенетические и физиологические отличия [1]. Голубую флюоресценцию мозгового песка в ультрафиолетовых лучах связывают с наличием в песчинках фосфорнокислого кальция, отмечая идентичность с голубой флюоресценцией миелиновых оболочек [7], [13]. Принято считать, что мозговой песок является результатом секреции пинеалоцитов, но гистоморфологические и иммуногистохимические данные, подтверждающие гипотетические положения о происхождении мозгового песка, на современном этапе отсутствуют [8]. Множество точек зрения о развитии, значении мозгового песка в гистофизиологии мозга в целом порождает фантастические предположения о его функциональных возможностях, что ставит вопрос изучения мозгового песка эпифиза и псаммозных телец в опухолях мозга в ряд актуальнейших, требующих глубочайшего незамедлительного исследования [10], [22]. Кровоснабжение опухолевой ткани имеет огромное значение для её прогрессии и прогноза [28]. Образование новых сосудов необходимо для роста опухоли более 0,2 см в диаметре [30]. В последнее время достигнут значительный прогресс в понимании механизмов неоангиогенеза опухолей, охарактеризованы индукторы и ингибиторы ангиогенеза, которые регулируют пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Облитерация сосудов кальцификатами может рассматриваться с позиции противостояния ткани мозга распространению малигнизации и адаптации для создания условий нарушения трофического обеспечения опухоли мозга. de Godoy ES, de Oliveira JRM (2024) указывают на связь псаммозных телец и инсультов после лучевой терапии [11]. По мере появления новых методов МРТ крайне важно проверить, что очевидные аномальные особенности, наблюдаемые в исследованиях визуализации, коррелируют с гистопатологией. Taglia, I., Bonifati, V., Mignarri A., Dotti M.T., Federico, A. (2015) [28] и Anheim M., Lopez-Sanchez U., Giovannini D., Richard A.C., Touhami J., N'guyen L. (2016) [4] наблюдали семейные мозговые кальцификации, Arii J., Tanabe Y., Makino M., Sato H., Kohno Y. (2002) отмечали кальцификаты у детей с гипотериоидитами [5], Guo X.‐X., Zou X.‐H., Wang C. (2024) также считают эти процессы наследственными [30], а Wang C., Li Y., Shi L., Ren J. (2024) показали связь кальцификатов с геномными нарушениями [29].

Эти спорные и дискутабельные факты послужили основой для выбора направления наших исследований.

Цель исследования. Повысить эффективность диагностики и лечения опухолей головного мозга человека.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности мозгового песка эпифиза и кальцификатов опухолей мозга.

2. Установить значение изученных структур в дифференциальной диагностике, прогнозировании исхода опухолей и профилактике рецидивов.

3. Рассмотреть возможность использования данных о кальцификатах опухолей мозга в качестве ключевого морфологического субстрата для дополнения в патогенез малигнизации и разработки таргетной терапии опухолей головного мозга.

2. Материал и методы

Изучены 142 биоптата опухолей головного мозга, а также 98 эпифизов умерших пациентов различного возраста и пола, имеющих в анамнезе инсульт и шизофрению, а также опухоли висцеральных систем с метастазами в мозг. Из парафиновых блоков изготовлены срезы толщиной 5 мкм с последующей окраской гематоксилином и эозином. Микроскопический анализ выполнен на микроскопе Olympus BX53. Изображения гистологических слайдов были получены с помощью фирменного программного обеспечения для обработки изображений CellSens (Olympus Life Science, Токио, Япония), а цифровые слайды были подготовлены с помощью Aperio Scan Scope (Leica Biosystems Inc., Буффало, Гроув, Иллинойс).

3. Результаты исследований и их обсуждение

Установлено, что на фоне опухолей мозга идентифицируются исключительно округлые образования, соответствующие по форме кровеносным сосудам. Формирующиеся кальцификаты не выходят за пределы просвета и стенки кровеносного сосуда, могут быть представлены как одиночными образованиями, идентифицирующимися в просвете сосуда, так и располагаться диффузно в интерстиции опухоли. Не все сосуды подвергаются кальцификации, рядом с облитерированными сосудами идентифицируются неизмененные сосуды, содержащие в просвете эритроциты и лейкоциты. Нами отмечена динамика интенсивности кальцификации по вектору от периферии опухоли к центру (рисунок 1, 2, 3).

Размеры псаммозных телец находятся в зависимости от диаметра просвета сосудов, подвергшихся кальцификации, имеют округлую форму. Морфологические данные свидетельствуют, что процесс облитерации сосуда начинается с гиперплазии и гипертрофии эндотелиоцитов с последующими дистрофическими процессами и кальцификацией (рисунок 2).

Разнообразие морфологической картины, наблюдаемое в динамике образования псаммозных телец в опухолях мозга в центре опухоли и её окружении позволяет сделать вывод, что ведущим в патогенезе малигнизации при данном типе опухолевого процесса является гибель эндотелия, но не все сосуды кальцинируются, часть из них облитерируется за счет фибриноидных структур (рисунок 3).

По данным наших исследований, формирующиеся массы, облитерирующие сосуд с формированием псаммозных телец, имеют линейное направление, а не спиральное или концентрическое, как в мозговом песке эпифиза. Кроме этого, при окрашивании гематоксилином и эозином препаратов эпифиза, эпифизарный песок приобретает гомогенное окрашивание, как и псаммозные тельца опухолей мозга, но при использовании фазовоконтрастной микроскопии отчетливо видны концентрические спиральные наслоения клеток, имеющих голубое свечение (рисунок 4).

Известно, что патологическая внутричерепная кальцификация делится на инфекционную, врожденную, эндокринную/метаболическую, сосудистую и неопластическую [3]. На современном этапе основное внимание уделяется обсуждению вопросов этиологии внутричерепной кальцификации [4], [5]. Эндокринные/метаболические заболевания, вызывающие внутричерепную кальцификацию, в основном связаны с дисфункцией паращитовидных желез и щитовидной железы, а также врожденными нарушениями метаболизма, такими как митохондриальные миопатии (MELAS) или митохондриальная энцефалопатия, лактатацидоз и инсультоподобные процессы; синдромы Кернса-Сейра и Коккейна, интерферонопатии (синдром Айкарди-Гутьера) и лизосомные нарушения (болезнь Краббе) [10], [12], [14], [15], [19]. Конкретными неинфекционными причинами внутричерепной кальцификации, которые имитируют TORCH, являются токсоплазмоз и другие инфекции, такие как сифилис, ветряная оспа, парвовирус B19, краснуха, цитомегаловирус и герпес, инфекции, известные как псевдо-TORCH. Кавернозные мальформации, артериовенозные мальформации, артериовенозные свищи и хроническая венозная гипертензия также являются известными причинами внутричерепной кальцификации. Другие сосудистые причины внутричерепной кальцификации включают раннее проявление атеросклероза у детей с такими факторами риска, как гипергомоцистеинемия, семейная гиперхолестеринемия и другими, зажившая гематома, старый инфаркт и нарушения микроциркуляторного русла, такие как заболевания, связанные с COL4A1 и COL4A2 [8], [29]. Внутричерепная кальцификация также наблюдается при нескольких опухолях головного мозга у детей [3]. Клиническая и семейная информация, такая как возраст на момент проявления, воздействие тератогенов на мать, включая вирусы, и связь с хромосомными аномалиями, патогенными генами и постнатальными инфекциями, облегчает сужение дифференциальной диагностики множественных причин внутричерепной кальцификации [18]. Многие авторы связывают появление мозговых кальцификатов в виде псаммозных телец при развитии метастазирования в мозг первичных опухолей, а также как осложнения после лечения опухолей с помощью лучевой терапии [23]. На фоне этих данных понятны отличия от псаммозных телец опухолей мозга песка, выявляемого в эпифизе человека, который выявляется в норме на протяжении всей жизни человека, начиная с 3-х лет и отсутствует у пациентов, страдающих шизофренией [1], [17]. Роль мозгового песка эпифиза при разнообразных нарушениях умственной деятельности неоднократно становилась предметом исследований, при различных заболеваниях, в том числе шизофрении и болезни Альцгеймера, отмечались отклонения концентрации в плазме крови гормона эпифиза мелатонина, а также изменения циркадных циклов, сна и бодрствования, поведения больных [14]. Морфологическая картина свечения кристаллов в фазовоконтрастном микроскопе представляет собой концентрические наслоенные круги, а не «мальтийский крест», как это утверждают некоторые авторы. При этом идентифицируется спиральная или концентрическая структура свечения (рисунок 5).

Неорганический компонент эпифизарного песка известен и включает: гидроксиапатит Са5(РО4)3ОН, фосфат кальция Са3(РО4)2, гидрофосфат кальция Са3(РО4)2∙H2O, карбонатапатит СаCO3ОН, кальцит CaCO3. Помимо этого неорганического компонента, есть и органический, который имеет две составляющие: гормональную (сюда входят более 10 гормонов шишковидной железы) и негормональную (в структуре мембран и цитоплазматического матрикса клеток пинеалоцитов) [27]. По нашим данным, в мозговой песок включаются и апоптозирующие астроциты, окружающие пинеалоциты [1]. Гормональная составляющая органического компонента мозгового песка: индоламины – мелатонин, серотонин; производные триптофана – 5-гидрокситриптофол, 5-метокситриптамин, 5-метокситриптофол, норадреналин, адреногломерулотропин; пептиды – аргинин, вазотоцин, пинолин, тиреотропин рилизинг-фактор. Соединения органического и неорганического компонентов мозгового песка придают ему большую прочность, сравнимую с прочностью стали. Maślińska D., Laure-Kamionowska M., Deręgowski K., Maśliński S. (2010) связывают образование песка с функциональной активностью тучных клеток, располагающихся в субкапсулярной зоне и вокруг кровеносных сосудов вблизи формирующихся кристаллов, и ассоциируют образование песка с пинеалоцитами [20]. Некоторые авторы отмечают увеличение с возрастом кальцификатов не только в эпифизе, но и в сосудистых сплетениях мозга [17], что согласуется с наблюдаемыми нами в перивентрикулярной зоне гипоталамуса больных, погибших от инсульта, кальцификаты, которые имели меньшие размеры по сравнению с таковыми в эпифизе. Grases F., Costa-Bauzà A., Prieto R.M. (2010) отметили снижение синтеза мелатонина с возрастом у всех, но особенно у больных с болезнью Альцгеймера [15], связав этот процесс с кальцификацией. Известно, что существует значительное соответствие между кальцификацией шишковидной железы и поясничной дегенерацией межпозвонковых дисков, а также атеросклерозом брюшной аорты. Zhu Q., Jiang H., Cui Y., Ren X., Li M., Zhang X., Li H., Shen S., Li M., Lin S. (2024) считают, что кальцификация является отличительной чертой олигодендроглиомы (ODG), и может использоваться в качестве диагностического фактора с неясными прогностическими последствиями. Авторами отмечено, что ODG с кальцификацией имели больший диаметр опухоли; меньшую степень резекции; более высокую степень злокачественности опухоли; более высокий уровень метилирования MGMT; более высокий индекс Ki-67; и более высокие показатели пересечения средней линии, усиления, кисты и кополисомии 1q/19p [31].

4. Заключение

Результаты исследования и анализ доступной литературы по вопросу строения, источников развития и механизмов формирования эпифизарного песка и псаммозных телец опухолей мозга демонстрируют отличия и структурные особенности изученных структур. Эпифизарный песок в основе органического компонента имеет нейроглиальную природу, а псаммозные тельца опухолей мозга человека в основе органической составляющей имеют поврежденный, гиперплазированный, гипертрофированый и дистрофированный эпителий. Магнитные свойства эпифизарного песка, способность притягиваться к препаровальной металлической игле и другим металлическим предметам свидетельствует об особенностях не только структуры, химических и физических свойств, но и иной функциональной значимости. Тот факт, что мозговой песок эпифиза, в отличие от псаммозных телец, идентифицируется в структуре железы с 3-х лет и в течение всей жизни в норме, при этом отсутствует в эпифизе пациентов, страдающих шизофренией, что говорит о его физиологической значимости в психической деятельности человека. Мозговой песок эпифиза можно выделить полностью из структуры железы, он не связан с кровеносными сосудами, а псаммозные тельца, полностью облитерирующие кровеносные сосуды, связаны с окружением сосуда соединительной тканью адвентиции. Наличие клеток с голубым свечением в фазовоконтрастном микроскопе свидетельствует о нейрональном генезе и физиологической регенерации пинеальной железы человека с участием нейроглиальных клеток в образовании мозгового песка. Отсутствие интимных связей микроциркуляторного русла и эпифизарного песка может свидетельствовать о том, что его значение сильно преувеличено, или его влияние на организм может проявляться другими способами, не гуморального характера. Выполненные нами ранее исследования показали, что у больных с ишемией мозга кристаллы эпифизарного песка крупнее, что связано с более высокими процессами апоптоза глии у данной группы пациентов.

Таким образом, эпифизарный мозговой песок и псаммозные тельца опухоли мозга представляют собой различные структуры и требуют дальнейшего изучения. Увеличение количества и размеров песка в эпифизе человека с возрастом, а также большое его количество в эпифизе умерших от инсульта может свидетельствовать о том, что нейроглия эпифиза в результате хронической ишемии, изменения качества возрастного гемоглобина подвергается более высокому уровню процессов апоптоза и участвует в повышенном морфогенезе песка. Формирование псаммозных телец в опухолях мозга хотя и связано с гибелью эндотелиоцитов вследствие гипоксии, является первопричиной ишемии мозга, апоптоза нейронов и малигнизации. Наличие псаммозных телец в малигнизирующихся органах висцеральных систем и их наличие в щитовидной железе требует дополнительного изучения и подтверждения малигнизации, не как лоркального процесса, а результата системных нарушений в организме пациента с онкологической патологией.

The additional file for this article can be found as follows: