МЕСТНО-РЕГИОНАРНОЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ
МЕСТНО-РЕГИОНАРНОЕ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ
Аннотация
Введение. В настоящее время нет однозначных сведений о частоте местно-регионарного метастазирования у больных с ранним раком молочной железы, результаты лечения которого наиболее успешны.
Цель исследования. Оценить частоту местно-регионарного метастазирования раннего рака молочной железы при разных размерах первичного опухолевого узла.
Методы. Проведено ретроспективное контролируемое исследование по результатам хирургического лечения 1210 пациенток с ранним раком молочной железы. В зависимости от размера опухоли были сформированы три группы больных: I группа с опухолью до 2 см (n=348), II — 2–5 см (n=553), III — более 5 см (n=309). Пациенткам выполнены сегментарная или секторальная резекция в 1039 случаях и подкожная мастэктомия с лимфодиссекцией и одномоментным эндопротезированием имплантатом — в 171.
Результаты. После гистологического исследования операционного материала у больных в I группе частота местно-регионарного метастазирования составила 8,9%; во II группе — 18,1%; в III — 44,0%. В целом среди 1210 больных с I–II стадиями рака молочной железы метастазы в регионарном коллекторе при гистологическом исследовании операционного материала выявлены в 22,1% случаев. Проведенный корреляционный анализ позволил установить факт наличия прямой корреляционной зависимости (r=0,76; p<0,01) между размерами опухолевого узла в молочных железах больных и частотой местно-регионарного метастазирования.
Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о том, что при раннем раке молочной железы размер первичного опухолевого узла имеет важное прогностическое значение.
1. Введение
Определение тактики и объема оперативного вмешательства при раке молочной железы (РМЖ) обусловлено целым рядом факторов: стадией патологического процесса, расположением и размерами новообразования, анатомическими особенностями самой железы, уровнем злокачественности, наличием сосудистой инвазии и отдаленных метастазов, возрастом больной, тяжестью сопутствующих заболеваний, а также личными пожеланиями пациентки. Традиционно ведущим хирургическим методом в онкологической практике остается мастэктомия — радикальное удаление всей молочной железы, как правило, с сосково-ареолярным комплексом и регионарными подмышечными лимфоузлами.
Вместе с тем в качестве альтернативы все шире применяются органосохраняющие вмешательства, предполагающие иссечение лишь пораженного сегмента органа с захватом прилегающих здоровых тканей. В последние десятилетия особое развитие получило направление реконструктивно-пластической хирургии
, которое сегодня рассматривается не просто как желательный, а в определенных клинических ситуациях как необходимый компонент медико-социальной реабилитации, полностью отвечающий онкологическим стандартам . Ключевое преимущество данного подхода заключается в применении индивидуализированных пластических методик, адаптированных под конкретные анатомические и эстетические потребности каждой женщины, что полностью соответствует онкологическим принципам и дает возможность сохранить либо восстановить утраченную железу , .По имеющимся данным у 75–80% женщин с начальными стадиями РМЖ органосохраняющие операции (ОСО) обеспечивают благоприятный отдаленный прогноз. Результаты ряда клинических исследований подтверждают, что онкологическая эффективность подобных вмешательств сопоставима с таковой при мастэктомии
, . Благодаря прогрессу в области комплексной диагностики, лучевого воздействия и системной лекарственной терапии число реконструктивно-пластических операций (РПО) у пациенток с РМЖ неуклонно растёт.В настоящее время в литературе недостаточно освещены данные относительно частоты местно-регионарного метастазирования (МРМ) при ранних формах РМЖ, прогноз которых наиболее благоприятен. Вместе с тем отмечается, что на преинвазивные формы заболевания приходится до 20% всех злокачественных новообразований молочной железы
. Дискуссия о том, какой именно вариант органосохраняющего лечения обеспечивает оптимальные условия для последующей медицинской реабилитации после комбинированной терапии, остается актуальной, и по сей день.Цель исследования — оценить частоту местно-регионарного метастазирования раннего РМЖ при разных размерах первичного опухолевого узла и методах органосохраняющего лечения.
2. Методы и принципы исследования
Дизайн исследования
Проведено ретроспективное когортное описательное исследование.
Критерии соответствия
Критерии включения: ключевым условием для отбора пациенток служил подтвержденный диагноз РМЖ I–II стадии (по классификации МКБ 10 — злокачественное новообразование молочной железы, коды C50.0-С50.9), а также выполнение органосохраняющего хирургического вмешательства и наличие морфологической верификации опухоли методами гистологического и иммуногистохимического исследования.
Критерии невключения: из анализа исключались случаи РМЖ III–IV стадии, при которых крупные размеры новообразования не позволяли выполнить адекватную резекцию при малом объеме молочной железы, а также мультифокальный характер опухолевого роста.
Условия и период проведения исследования
Медицинская документация отбиралась среди пациенток в возрастной группе от 19 до 80 лет, получавших специализированное лечение на базе многопрофильной клиники ООО «Клиника МАММЭ» (г. Краснодар) в период с января 2015 г. по декабрь 2024 г.
Целевые показатели исследования
В качестве основных оцениваемых параметров выступали абсолютные и относительные значения частоты местно-регионарного метастазирования РМЖ (C50.0-С50.9) I–II стадии в выделенных группах с учетом размеров первичного опухолевого узла и примененного варианта органосохраняющего вмешательства.
Исходы исследования
Основной исход: представлен анализ частоты местно-регионарного метастазирования РМЖ (C50.0-С50.9) I–II стадии в привязке к максимальному размеру первичной опухоли и типу выполненной органосохраняющей операции.
Дополнительные исходы: оценка дополнительных конечных точек в рамках данной работы не предусматривалось.
Методы регистрации исходов
Результаты аналитической обработки фиксировались в табличной форме; визуализация полученных данных осуществлялась путем построения графиков исследуемых величин.
За десятилетний период (2015-2024 гг.) в ООО «Клиника МАММЭ» диагноз РМЖ был установлен у 1582 женщин в возрасте от 19 до 80 лет (средний возраст 54,4±12,5 года). Из общей выборки были исключены пациентки с поздними (III и IV) стадиями процесса, с несоответствием крупных размеров опухоли малому объему молочной железы, а также мультифокальным характером роста. К хирургическому этапу лечения было допущено 1210 пациенток, которые были распределены на три группы (см. табл. 2) по максимальному размеру: I группа (опухоль до 2 см) — 348 наблюдений (28,8%); II группа (опухоль 2–5 см) — 553 наблюдения (45,7%); III группа (опухоль свыше 5 см) — 309 наблюдений (25,5%). В структуре оперативных вмешательств органосохраняющая операция (ОСО — сегментарная или секторальная резекция) выполнена в 1039 случаях, реконструктивно-пластическая операция (РПО — подкожная мастэктомия с лимфодиссекцией и одномоментной имплантацией эндопротеза) — в 171 случае.
Морфологическое исследование удаленного материала молочной железы включало стандартное гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования с соблюдением действующих методических требований и оценкой реакций по общепринятой балльной шкале. Определение HER2-статуса осуществлялось с применением тест-системы HercepTest; уровень экспрессии эстрогена и прогестерона (ER/PgR) оценивали при помощи набора ER/PR pharmDx kit; пролиферативную активность (Ki-67) определяли с использованием моноклональных антител клона MIB-1 производства компании Dako
, .Статистическая обработка полученных данных проводилась в программном пакете "IBM SPSS Statistics Base" (версия 11.5). Нормальность распределения признаков в выборке проверялась с помощью критерия Колмогорова–Смирнова. Достоверность межгрупповых различий оценивали непараметрическим методом Манна-Уитни. Статистически значимыми признавали различия при уровне значимости менее 5% (р<0,05). Для выявления взаимосвязей между изучаемыми параметрами применяли корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r).
3. Основные результаты
При микроскопическом изучении операционного материала, в соответствии с классификацией опухолей ВОЗ
, были идентифицированы следующие гистологические формы РМЖ: инвазивная карцинома неспецифического типа (код — 8500/3) выявлена в 1057 наблюдениях (87,3%), тубулярная карцинома (8211/3) — в 69 (5,7%), муцинозная карцинома (8480/3) — в 48 (4,0%), инвазивная дольковая карцинома (8520/3) — в 13 (1,1%), криброзная карцинома (8201/3) — в 12 (1,0%), метапластическая карцинома неспецифического типа (8575/3) — в 11 (0,9%). Полученное распределение гистологических вариантов сопоставимо с данными, приводимыми другими исследователями , , , .На основании результатов ИГХ-исследования была проведена оценка молекулярно-биологических характеристик опухолей к молекулярно-генетическим подтипам РМЖ (см. табл. 1) для последующего лечения в соответствии с их биологическими характеристиками опухоли . В исследуемом материале зафиксированы следующие подтипы РМЖ (см. рис. 1): люминальный А — 604 наблюдения (49,9%), люминальный В (HER2-негативный) — 238 (19,7%), люминальный В (HER2-позитивный) — 116 (9,6%), HER2-гиперэкспрессирующий — 43 (3,5%), трижды негативный — в 209 случаях (17,3%). Статистически значимых межгрупповых различий по распределению молекулярно-генетических подтипов и гистологических вариантов РМЖ не выявлено.
Иммуногистохимическая структура биологических подтипов РМЖ при органосохраняющих и реконструктивно-пластических операциях
Биологические подтипы РМЖ | Кол-во органосохраняющих операций | Кол-во реконструктивно-пластических операций | Общее кол-во операций |
Люминальный-А | 522 | 82 | 604 |
Люминальный-В (HER2-негативный) | 219 | 19 | 238 |
Люминальный-В (HER2-позитивный) | 97 | 19 | 116 |
HER2-сверхэкспрессирующий | 36 | 7 | 43 |
Трижды-негативный | 165 | 44 | 209 |
Итого | 1039 | 171 | 1210 |
Рисунок 1 - Иммуногистохимическая структура биологических подтипов РМЖ при органосохраняющих и реконструктивно-пластических операциях
Частота местно-регионарного метастазирования в зависимости от размера злокачественной опухоли молочной железы
* – р1<0,05 (уровень значимости различий между показателями I и II групп); ** – р2<0,01 (уровень значимости различий между показателями I и III групп); *** – р3<0,05 (уровень значимости различий между показателями II и III групп)
Во II группе максимальный размер новообразования варьировал от 2 до 5 см. В предоперационном заключении сведения о поражении регионарных узлов также практически не фиксировались. При этом интраоперационная ревизия смещаемых подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения выявила местно-регионарное метастазирование в 10 случаях при отсутствии признаков отдаленных метастазов. Последующее гистологическое исследование операционного материала подтвердило наличие метастазов в регионарных ипсилатеральных лимфатических узлах на стороне расположения опухоли в 100 случаях из 553 (18,1±2,1%). Частота метастатического поражения при выполнении ОСО достигала 18,2±1,9%, при РПО — 17,6±1,8% (р>0,1).
Вместе с тем обращает на себя внимание статистически достоверное превышение (р1<0,05) частоты местно-регионарных метастазов у пациенток II группы по сравнению с I группой – как после ОСО, так и после РПО. Аналогичная закономерность прослеживалась и при анализе общей когорты: местно-регионарное метастазирование во II группе было значимо выше, чем в I группе (p1<0,05, см. табл. 2). По классификации TNM у 453 пациенток данной группы верифицирована стадия IIA (рТ2N0M0), а у 100 — стадия IIB (рТ2N1M0).
В III группе размер опухолевого узла превышал 5 см в максимальном измерении. В предоперационном диагнозе признаки регионарного и отдаленного метастазирования не были зафиксированы. Однако морфологическое исследование операционного материала выявило метастазы в регионарных лимфоузлах у 136 женщин из 309 (44,0±2,8%). Примечательно, что частота местно-регионарного метастазирования в III группе оказалась статистически значимо выше аналогичного показателя как I группы (р1<0,01), так и II группы (р2<0,05) — вне зависимости от типа выполненного вмешательства (ОСО или РПО; см. табл. 2). Несмотря на то, что по TNM-классификации пациентки данной группы формально относились к стадии IIB (рТ3N0M0), метастатическое поражение регионарных лимфоузлов было обнаружено при ОСО в 44,0±3,4% случаев, при РПО — 44,2±2,1% (р>0,1).
Частота выявления метастазов в регионарных лимфатических узлах оказалась сопоставимой при обоих вариантах хирургического лечения: после ОСО — 22,1±2,7%, после РПО — 21,6±2,6% (см. табл. 2). Корреляционный анализ продемонстрировал наличие прямой зависимости между максимальным размером опухолевого узла молочной железы и частотой МРМ (r=0,76; p<0,01).
Частота местно-регионарного метастазирования в зависимости от размера злокачественной опухоли молочной железы
Группы больных РМЖ | Органосохраняющие операции | Реконструктивно-пластические операции | Всего | |||
Кол-во больных | Кол-во больных с МРМ | Кол-во больных | Кол-во больных с МРМ | Кол-во больных | Кол-во больных с МРМ | |
I группа (опухоль до 2 см – Т1N0M0, Т1N1M0) | 294 | 26 | 54 | 5 | 348 | 31 |
II группа (опухоль 2-5 см –Т2N0M0, Т2N1M0) | 479 | 87 | 74 | 13 | 553 | 100 |
III группа (опухоль более 5 см –Т3N0M0) | 266 | 117 | 43 | 19 | 309 | 136 |
Итого | 1039 | 230 | 171 | 37 | 1210 | 267 |
4. Обсуждение
Широкое внедрение маммографического скрининга привело к увеличению доли пациенток, у которых РМЖ диагностируется на ранних стадиях, что расширяет возможности для органосохраняющей тактики. Благодаря распространению программ по раннему выявлению и улучшению визуализации заболевание диагностируется на ранних стадиях, когда размеры опухоли не превышают 2 см
.Размер новообразования приобретает ключевое прогностическое значение при обосновании онкологической безопасности ОСО, рассматриваемых как приоритетный метод хирургического лечения начальных стадий РМЖ. К числу основных достоинств данных вмешательств относятся минимизация операционной травмы, удовлетворительный эстетический результат, создание благоприятных предпосылок для социально-трудовой адаптации при сохранении высоких показателей пятилетней общей и безрецидивной выживаемости. Помимо медицинских показаний, существенным фактором, влияющим на выбор хирургической тактики, выступает стремление пациентки сохранить молочную железу
, .К показаниям для выполнения ОСО относятся: отсутствие отдаленного метастазирования, возможность радикального удаления опухоли с учетом данных пред- и интраоперационной диагностики, запланированная неоадъювантная и адъювантная химиолучевая терапия, отсутствие тяжелых психических расстройств, осознанное и мотивированное согласие женщины на сложное реконструктивное вмешательство, информированный выбор метода реконструкции с пониманием ожидаемого косметического результата, удовлетворительное состояние кожных покровов, подкожной клетчатки, сосудистого русла и мышечного аппарата донорской зоны, а также отсутствие некомпенсированной сопутствующей патологии
, , .Как отмечают В.А. Соболевский и соавторы , при планировании объема вмешательства необходимо принимать во внимание биологический подтип новообразования. Несмотря на то, что действующие клинические рекомендации не содержат прямых указаний на влияние молекулярного подтипа на выбор объема операции, значительное число публикаций свидетельствует о более высокой частоте локальных рецидивов после органосохраняющих вмешательствах у пациенток с трижды негативным HER2-позитивным фенотипом. Авторы подчеркивают важность учета соотношения объемов опухоли и молочной железы. Формальный подход, который ограничивается удалением опухоли в пределах здоровых тканей и первичным ушиванием дефекта, часто приводит к сильным деформациям, смещению сосково-ареолярного комплекса и заметной асимметрии груди.
К настоящему времени не сформулирована единая концепция, определяющая достаточный объем органосохраняющей резекции, способной гарантировать предотвращение местно-регионарного рецидива. При оценке риска рецидивирования после ОСО, помимо размеров опухолевого узла, необходимо учитывать состояние линий резекции и дистанцию от опухоли до ближайшего хирургического края. Кроме того, на сегодняшний день выделено несколько молекулярных подтипов РМЖ, берущих начало из базального и люминального эпителия
, , , .По данным ряда авторов
, , , новообразования люминального А-подтипа характеризуются наиболее благоприятным прогнозом и минимальной частотой МРМ. Более высокий риск последнего ассоциирован с люминальным B-подтипом. HER2-позитивный и трижды негативный варианты сопряжены с повышенной вероятностью локального рецидива. Молекулярная классификация РМЖ способна улучшить прогнозирование местно-регионарного метастазирования и обладает значительным потенциалом для персонализации локального противоопухолевого лечения и последующей реабилитации.Многие авторы
, , , считают, что молекулярно-генетические подтипы РМЖ выступают ключевыми детерминантами терапевтической стратегии и определяют прогноз выживаемости. Рецепторный статус опухоли имеет значение для раннего метастазирования, особенно при молекулярных подтипах люминального В (HER2-позитивный) и трижды негативного . Поэтому анализ роли этих факторов при различных размерах опухоли был бы очень важен. Однако в нашем материале статистически значимые межгрупповые различия по распределению молекулярно-генетических подтипов РМЖ в группах отсутствовали, и их связь с размерами первичной опухоли молочной железы не выявлена. Вместе с тем следует предполагать высокую агрессивность и быстрый рост при этих молекулярно-генетических подтипах РМЖ, сопряженных с повышенной вероятностью локального рецидива с размером опухолевого узла.В современной онкологической практике РПО рассматривается как неотъемлемый элемент комплексного лечения пациенток с РМЖ. Восстановление молочной железы позволяет снизить психологическую нагрузку, обусловленную мастэктомией: у женщин нивелируются переживания физической неполноценности, депрессивные проявления и тревога, связанная с утратой женственности. Многообразие существующих модификаций реконструктивных вмешательств порождает проблему индивидуального выбора, который целесообразно принимать в условиях совместного обсуждения с пациенткой.
Полученные данные показывают, что размер опухолевого узла является одним из важных факторов риска развития МРМ, особенно когда опухоль меньше 2 см. Однако на данный момент доказательной базы недостаточно, чтобы однозначно утверждать, что размер первичного узла РМЖ свыше 2 см влияет на риск рецидива. Для опухолей больше 5 см таких данных практически нет.
5. Заключение
Частота лимфогенного метастазирования раннего РМЖ зависит от размеров первичного опухолевого узла в молочной железе. Размер первичного опухолевого узла при РМЖ имеет важное прогностическое значение и должен быть указан при макроскопическом описании операционного материала, а затем сопоставлен с результатами микроскопии и лучевых методов исследования. На сегодняшний день считается доказанным, что выполнение реконструктивно-пластического вмешательства не оказывает негативного влияния на онкологический прогноз РМЖ. Пластическая хирургия занимает ведущее место в структуре реабилитационных мероприятий при данной патологии. РПО представляет собой разновидность органосохраняющего лечения с возможностью одномоментного ремоделирования тканей. Показанием к таким операциям служит необходимость удаления более 25% объема ткани молочной железы при условии сохранения органа и достижения приемлемого эстетического результата.