Влияние системных глюкокортикостероидов на развитие асептического некроза суставов у пациентов с коронавирусной инфекцией

Вирус SARS-CoV-2 вызывает коронавирусную инфекцию (COVID-19), которая передается воздушно-капельным и контактным путем. Она протекает как с поражением легочной ткани, так и с признаками аутоиммунного системного воспаления с развитием повышенных рисков возникновения тромбозов и тромбоэмболий. Ученые и врачи разных стран столкнулись с необходимостью разработки эффективного и безопасного противовоспалительного лечения и профилактики COVID-19. Благодаря опыту лечения других заболеваний, протекающих с ярко выраженными воспалительными процессами, препаратами, подходящими для эффективного лечения «цитокинового шторма», возникающего при тяжелых формах болезни, стали системные глюкокортикостероиды. Однако безопасность применения данной лекарственной группы с течением времени все чаще ставится под вопрос, ведь подобная терапия имеет множество побочных эффектов, одним из которых является увеличение риска тромбообразования.

Согласно рекомендациям ВОЗ, в случаях тяжелого и критического течения заболевания COVID-19 применяются системные глюкокортикостероиды (ГКС). Их назначение оправдано при тяжелом и критическом течении заболевания у пациентов без факторов риска по развитию тромбозов и асептического некроза. Оказывая иммуномодулирующее действие, системные ГКС способны ограничивать гипервоспалительный ответ, который играет важную роль в патофизиологии тяжелой и критической формы заболевания. В очаге воспаления возникает неконтролируемая активация цитокинами и хемокинами клеток иммунной системы и высвобождение ими новой порции цитокинов, то есть возникает патологическая гиперреактивность иммунной системы, которая получила название – «цитокиновый шторм». У пациентов с коронавирусной инфекцией в сыворотке крови отмечаются повышенные уровни интерлейкинов (ИЛ) (ИЛ-1-β, ИЛ-1RA, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-17), макрофагального воспалительного белка, фактора роста эндотелия сосудов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) и других провоспалительных хемокинов, цитокинов и сигнальных молекул. «Цитокиновый шторм» увеличивает риск развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и может приводить к полиорганной недостаточности

Глюкокортикостериоды ингибируют все фазы воспаления, за счет угнетения действия фосфолипазы А2, тем самым подавляя синтез провоспалительных медиаторов (эйкозаноидов, лейкотриенов и простагландинов), содержание которых при цитокиновом шторме увеличено и напрямую коррелирует с риском развития ОРДС, сепсиса и неблагоприятных исходов COVID-19.

Анализ медицинской литературы на русском, английском и немецком языках о связи между дозами, длительностью терапии ГКС и частотой развития асептический некроз костей отмечает, что остеонекрозом страдают чаще всего больные, получающие длительные курсы терапии ГКС, в том числе в повышенных дозах. Например, риск возникновения остеонекроза увеличивается при получении суточной дозы преднизолона, превышающей 25 мг, на протяжении нескольких недель и месяцев, при достижении суммарной дозы более 3000 мг.

По базам данных PubMed, UpToDate, Medscape, The Lancet было показано, что в группе риска находятся и больные, получающие курсы пульс-терапии ГКС. Это имеет большое значение, так как была исследована эффективность пульс-терапии высокими дозами ГКС – метилпреднизолон 1000 мг 3 дня плюс дексаметазон 8 мг еще 3–5 дней – у больных с тяжелым течением коронавирусной пневмонии

В исследовательскую работу были включены статьи по темам терапии коронавирусной инфекции системными ГКС, их влиянию на свертываемость крови и увеличению риска тромбообразования, а также влияния этих побочных эффектов на развитие аваскулярного некроза суставов у пациентов со спондилоартритами.

Известны три основных механизма действия кортикостероидов:

1) прямое подавление экспрессии провоспалительных генов за счет связывания глюкокортикоидных рецепторов GRα с глюкокортикоид-чувствительными элементами;

2) косвенное влияние на экспрессию генов за счет взаимодействия глюкокортикоидных рецепторов с другими факторами транскрипции (например, ядерного фактора транскрипции NF-kВ)

3) влияние, опосредованное глюкокортикоидными рецепторами, на каскады вторичных мессенджеров.

Нужно отметить, что использование системных ГКС является недорогим и доступным вмешательством, которое может применяться в глобальном масштабе.

В числе побочных эффектов применения ГКС можно отметить следующие: артериальная гипертензия, отеки, гипокалиемия, психотические реакции (эйфория, психозы, депрессия), подавление реакции на инфекцию, угнетение синтеза ГКС, медикаментозный гиперкортицизм, атрофия мышц, остеопороз, гипергликемия, повышение внутричерепного давления, лихорадка, нарушение менструального цикла, грибковые поражения полости рта, атрофия кожи, угри, кровоизлияния

В ряде исследований было продемонстрированно, что коронавирусная инфекция сопровождается гиперкоагуляцией, характеризующаяся торможением системы фибринолиза, что приводит к микротромбозам в сосудах различных органах, таких как легкие, почки, сердце. Что приводит к повышенному риску венозных тромбоэмболий (ВТЭ), включая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и артериальных, вплоть до развития инсульта

В числе редких побочных эффектов терапии системными ГКС важное значение имеет асептический некроз головки бедренной кости (АНГБК), так как данное осложнение быстро приводит к стойкой утрате трудоспособности пациента. Немало важную роль играет отсутствие своевременной диагностики данного осложнения. Чаще всего пациенты лечатся по поводу «поясничного остеохондроза», «радикулита» или «ишиаса», «артроза» коленного сустава. Каждому третьему больному диагноз не выставляется вовсе. Самыми частыми причинами нетравматического АНГБК являются применение глюкокортикостероидов и алкоголизм – они составляют 90% всех случаев этой патологии

Патогенез АНГБК до конца не изучен. Считается, что в основе этого процесса лежат гипертрофия жировых клеток, жировая эмболия, внутрисосудистая гиперкоагуляция, апоптоз остеоцитов, что в итоге сводится к нарушению кровообращения в сосудах кости и костного мозга и приводит к ишемическому некрозу тканей кости с последующей механической несостоятельностью и коллапсом кости. Гипертрофия жировых клеток и жировая эмболия были установлены в эксперименте на кроликах, получавших высокие дозы ГКС, вследствие чего наблюдалась облитерация сосудов субхондрального слоя головки бедренной кости

Ревматологи всё чаще стали сталкиваться с пациентами, имеющими асептический некроз суставов, у которых в анамнезе присутствует длительная терапия ГКС или курсы пульс-терапии ГКС при лечении тяжелой и критической формы COVID‑19. Основными побочными эффектами такой терапии стали повышение свертываемости крови и увеличение риска тромбообразования, что в дальнейшем привело к развитию аваскулярного некроза.

Повышенная частота аваскулярного некроза костей, особенно головки бедренной кости, уже была описана во время пандемии атипичной пневмонии 2002–2004 гг., вызванной SARS-CoV-1. Остеонекроз был связан с терапией кортикостероидами, обычно используемой для лечения острой инфекции SARS, и оценивался как побочный эффект. Наблюдалось, что эффект зависит от дозы, а также от продолжительности терапии и при использовании более одного стероида.

Несмотря на то, что гипервоспалительный отек, возникающий при новой коронавирусной инфекции, является грозным осложнением, способным привести к смерти пациента, назначение глюкокортикостероидной терапии должно быть много раз стратегически обдумано.

Глюкокортикостероиды необходимо использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, как правило, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства, а также учитывать возникновение определенных нежелательных побочных эффектов при применении пульс-терапии при наличии соответствующих показаний. В пользу применения системных глюкокортикостероидов говорит тяжелое и критическое состояние пациента. Противопоказанием же к применению являются хронические заболевания, которые характеризуются повышенным риском тромбообразования и, как следствием, асептического некроза, или более жизнеугрожающими последствиями. Также подобным примером противопоказания, является наличие в анамнезе пациента спондилоартрита, который в дальнейшем может привести к асептическому некрозу и инвалидизации пациента.

Как было упомянуто ранее, глюкокортикоиды, как и сама коронавирусная инфекция могут вызывать гиперкоагуляцию. Из этого следует, что при опасности тромбообразования, назначение системных глюкокортикоидов будет кумулировать с действием инфекционного агента, и, как следствие, вызывать осложнения не только со стороны опорно-двигательного аппарата, но и со стороны жизненно важных систем. Вследствие этого в связи с прошедшими пандемиями, у клиницистов и хирургов-ортопедов должно возникать подозрение на остеонекроз у пациентов, у которых был диагностирован COVID-19, в течение нескольких лет после их лечения высокими дозами кортикостероидов, особенно у тех, у кого кумулятивная доза составляла ≥3000 мг и лечение длилось >25 дней.